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Aug 01, 2023

STING programmato chimicamente

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4584 (2023) Cita questo articolo 1786 Accessi 11 Dettagli metriche alternative Il microambiente tumorale (TME), spesso immunosoppressivo, può ostacolare il sistema immunitario

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Il microambiente tumorale (TME), spesso immunosoppressivo, può ostacolare l’evasione immunitaria e la risposta alle terapie di blocco dei checkpoint. L'attivazione farmacologica del percorso STING crea una TME immunologicamente calda, tuttavia, la somministrazione sistemica potrebbe portare a risposte infiammatorie indesiderate fuori bersaglio. Qui, generiamo un piccolo pannello di profarmaci attivabili con esterasi basati sulla struttura dell'agonista non nucleotidico STING MSA-2 che vengono successivamente incorporati stabilmente in una vescicola liposomiale per la somministrazione endovenosa. Le proprietà farmacocinetiche e la capacità immunostimolante dei profarmaci somministrati tramite liposomi (SAProsomi) sono migliorate rispetto alla forma del farmaco libero. Eseguendo uno screening di efficacia tra i SAProsomi che incorporano diversi profarmaci in modelli di tumore murino singenico, scopriamo che prestazioni terapeutiche superiori si basano su una migliore consegna ai compartimenti tumorali e linfoidi desiderati. Il miglior candidato, SAProsome-3, stimola fortemente la secrezione di citochine infiammatorie e crea un paesaggio immunitario tumoricida. In particolare, dopo l'applicazione a modelli murini di cancro al seno o melanoma, SAProsome-3 provoca una remissione duratura dei tumori accertati e una sopravvivenza postoperatoria libera da tumore, riducendo al contempo il carico metastatico senza una significativa tossicità sistemica. In sintesi, il nostro lavoro stabilisce la prova di principio per una terapia con agonisti STING più mirata, più efficiente e sicura.

L'immunoterapia antitumorale utilizzando gli inibitori del checkpoint immunitario (ICB) (ad esempio, anticorpi anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4) ha ottenuto un notevole successo clinico, ottenendo risposte terapeutiche durature e a lungo termine in diversi tipi di cancro1. Tuttavia, solo un piccolo sottogruppo di pazienti beneficia di questo trattamento2. Molti tumori inaccessibili sono immunologicamente freddi, caratterizzati dall'abbondante infiltrazione di immunosoppressori pur essendo privi di linfociti infiltranti il ​​tumore, consentendo così la loro fuga dalla sorveglianza immunitaria3,4. Di conseguenza, la maggior parte dei tumori mostra una schiacciante refrattarietà de novo agli anticorpi ICB approvati dalla Food and Drug Administration5,6,7. Pertanto, si prevede che approcci immunoterapeutici efficaci oltre a quelli direttamente mirati alla risposta immunitaria adattativa possano apportare benefici ad ampie popolazioni di pazienti affetti da cancro e, quindi, sono disperatamente necessari8,9,10,11.

Lo stimolatore dei geni dell'interferone (STING) è un recettore di segnalazione intracellulare che regola la via immunitaria innata ed è fondamentale per l'inizio dell'immunità antitumorale12. L'attivazione farmacologica di STING tramite dinucleotidi ciclici endogeni (CDN), come 2′,3′-guanosina monofosfato ciclico-adenosina monofosfato (cGAMP), che induce l'induzione di interferoni di tipo I (IFN) e altre citochine proinfiammatorie. Ciò stimola ulteriormente l'attivazione delle cellule dendritiche (DC) e la presentazione incrociata degli antigeni tumorali, invertendo la desertificazione immunitaria del tumore13,14. Sostanziali sforzi sono stati concentrati sullo sviluppo di derivati ​​CDN che imitano il cGAMP endogeno15,16,17. Tuttavia, l’efficacia di questi agonisti è notevolmente compromessa a causa dell’instabilità metabolica e della rapida eliminazione dall’organismo in seguito alla somministrazione sistemica. La somministrazione terapeutica degli agonisti STING basati su CDN nel citosol delle cellule bersaglio è difficile a causa dell'elevata idrofilicità e della carica negativa della molecola18,19. Inoltre, gli agonisti STING di piccole molecole iniettati per via endovenosa possono generare una diffusione sistemica incontrollata e risposte infiammatorie diffuse20. Pertanto, gli attuali studi clinici che coinvolgono agonisti STING basati su CDN si concentrano sull'iniezione intratumorale diretta, che limita la loro implementazione clinica ai pazienti con tumori solidi accessibili21,22. Tuttavia, la stimolazione dell’immunità antitumorale attraverso un regime sistemico endovenoso conferisce un notevole vantaggio nell’eliminare lesioni tumorali non resecabili chirurgicamente e, in particolare, metastatizzate23. Le sfide sopra menzionate hanno stimolato la ricerca sui sistemi di attivazione di STING per la conduzione e la rapida espansione dei loro studi di immunoterapia per combattere il cancro. MSA-2 è un agonista non nucleotidico attivante STING di recente sviluppo. Questo agente è stato somministrato per via orale in studi su animali, sebbene la bassa biodisponibilità orale e l'ingresso citosolico inadeguato possano limitarne l'efficacia antitumorale24. Abbiamo ipotizzato che la porzione carbossilica (10-OH) sulla molecola MSA-2 possa spiegare la sua scarsa compatibilità con i trasportatori di farmaci e che ciò potrebbe essere migliorata tramite una derivatizzazione chimica razionale.